期刊简介
杂志概要 中国医疗领域的权威性期刊 《中国医院》杂志2001年经国家科技部和新闻出版总署批准，1997年6月正式面向国内外公开发行。 《中国医院》由中华人民共和国卫生部主管、中国医院协会（原“中华医院管理学会”）主办，是 中国医院协会会刊。 《中国医院》具有行业指导性和权威性，被中国科学技术信息研究所收录为中国科技论文统计源期 刊（中国科技核心期刊），是中国医疗卫生领域强势媒体。 《中国医院》高度准确的市场定位与其一贯为读者竭诚服务的务实风格，使其成为连接相关厂商与 中国医疗机构的便捷桥梁，传播中国医院信息的主流期刊。 《中国医院》使用中文出版，面向国内外发行，月刊，大16开本，内文铜版纸印刷，四封及目次、 插页彩色印刷，内文双色印刷。 杂志宗旨 创新 厚载 求实 贴近医院 服务医院 《中国医院》秉承创新、厚载、求实，贴近医院、服务医院的编辑方针，始终以读者为本，引领潮流。传播现代经营理念，报道学科重大进展，交流先进经验，发布权威信息，融导向性、先进性、学术性、权威性与实用性为一体。 《中国医院》以学术论文和实地采访报道相结合的形式，依托中国医院协会及其二十多个分会/专业委员会，聚集全国大型医院院长和医院管理专家学者，组成权威性编委会，与各省市自治区医院管理学会、协会联系紧密。其以高品质的编辑和印制质量，全面的资讯服务，成为读者十分信赖的读物。 《中国医院》的报道内容包括：医疗卫生领域权威人士访谈或论述、就医院管理经营焦点或热点问题的特别策划、政策法规及权威信息发布、著名医学专家的从医感悟、医院管理创新、管理实务、医疗机构维权与自律、医院质量、医院评审、医院安全、医院护理、医院IT、医院药事、医院文化、医患之间、学科建设、医院与法制、医院人力资源、医院后勤、医院感染管理、病案管理、门急诊管理、实验室管理、医院建筑、院长之声、医院采风、海外视窗等。 发行分布 传播中国医院信息的主流期刊 《中国医院》面向县级以上医疗机构的医院管理工作者、医疗机构科室主任、护理管理工作者、卫生行政管理人员、医务人员以及热心和关注医疗服务的各界人士。 《中国医院》杂志社办理邮购业务，自办发行。 《中国医院》在中国各地数以万计的邮局办理订阅。 《中国医院》通讯员遍布全国31个省市自治区和香港、澳门的医疗机构、卫生行政部门、医学院校，他们在及时向杂志社传递本地医疗机构运营动态的同时，随时征求读者对杂志的意见和建议，并负责向本地医疗机构宣传征订本刊。 《中国医院》同享、传阅率: 7～8人，月均读者总数：255600人。 编委会主任委员 曹荣桂 社长、主编 张宝库 编辑部主任、副主编 郝秀兰 法律顾问 郑雪倩 发行总监 郝秀兰（兼） 美术主管 吴亦锋 广告部经理 袁英君 网站管理 吴亦锋（兼） 编 务 赵 珊 杂志官网 www.chaj.com.cn 广告经营许可证 京宣工商广字第0056号 出 版 中国医院杂志社 印 刷 北京华联印刷有限公司 发 行 国内：北京报刊发行局 国外：中国国际图书贸易总公司 订 阅 全国各地邮局(代号：2-743) 邮 购 中国医院杂志社 100078，北京市南三环东路27号院6号楼402室 电话：(010)87677703 传真：(010)87677705 定价：每期16.00元，全年192.00元 中国标准刊号 ISSN 1671-0592 CN11-4674/R
抗体偶联药物发展历程及临床应用
时间：2023-12-22 15:56:45
近年来，抗体偶联药物（ADC）已成为一种崭新的肿瘤治疗方法，通过将小分子化疗药物和单抗药物结合起来，从而减少毒副作用并增强疗效1。本文将阐述ADC药物的作用机制及临床应用，进一步探讨ADC在临床上的疗效、用药安全性和治疗前景。
ADC 药物的起源及结构
早在 20 世纪初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接进入细胞中某些所需的靶点，从而治愈疾病。从理论上讲，这些化合物应该能有效杀死癌细胞，但对正常细胞无害。理想的ADC药物应该在血液循环中保持稳定，并精确地达到治疗目标，在目标区域（如癌细胞）释放细胞毒性药物。每个组成部分都会影响ADC的治疗效果和安全性。总体而言，ADC的开发需要考虑所有这些关键组成部分，包括靶点、抗体、细胞毒有效载荷、接头以及偶联方法的选择。
目前，已获批的ADC药物通常以癌细胞过度表达的特异性蛋白为靶抗原，其中包括实体瘤中的HER2、TROP2、Nectin4和EGFR等靶点，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b等靶点。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择范围逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标，例如基质和脉管系统中的靶抗原。临床前和临床研究的新证据表明，新生血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质的成分可能是ADC药物开发中有价值的靶抗原。
ADC的作用机制
ADC通过结合“特异性”靶向作用和“高效”杀伤癌细胞的作用来发挥作用。这些药物类似于精确制导的“生物导弹”，能够精准地摧毁癌细胞，提高治疗窗口，减少脱靶副作用。ADC的抗癌活性还涉及ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）、ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）和CDC（补体依赖性细胞毒性）的作用。一些ADC的抗体片段可以结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，而Fc片段则结合杀伤细胞（如NK细胞、巨噬细胞等）表面的Fc受体，从而介导直接的杀伤效果。此外，ADC的抗体成分还可以特异性地结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信号传导。
ADC的研究进展
从药物组成和技术特点来看，ADC药物可细分为三代。
➤ 第一代ADC主要由常规化疗药物通过不可切割的接头与小鼠来源的抗体偶联而成。这些ADC的效力并不比游离的细胞毒性药物更好，并且具有很大的免疫原性。后来，更有效的细胞毒剂与人源化mAb的组合使用极大地提高了疗效和安全性，因此第一代ADC获得了市场批准，如gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin。然而，这些ADC也存在一些缺陷：
1）连接器不稳定：例如在体内可能出现酸性条件，导致第一代ADC中的连接器在体循环中缓慢水解，从而导致有毒的药物载体不受控制地释放和意外的脱靶毒性。
2）易聚集性：第一代ADC使用的药物载体具有疏水性，容易引起抗体聚集，导致一些问题，如半衰期较短、快速清除和免疫原性。
3）药物异质性：第一代ADC的连接是基于赖氨酸和半胱氨酸残基的随机偶联，因此产生了不同度异质性的混合物。因此，第一代ADC的治疗窗口较差，需要进一步改进。
➤ 第二代ADC，例如Brentuximab vedotin和Ado-trastuzumab emtansine，改进了抗体同种型、有效载荷和连接器，并已获得批准。这两种ADC具有以下特点：
1）使用IgG1同种型抗体，更适合生物偶联具有小分子有效载荷和高癌细胞靶向能力。
2）使用更高毒性的有效载荷，提高了水溶性和偶联效率。可以将更多的有效负荷分子加载到每个抗体上，而不会引起抗体聚集。
3）改进的连接器实现了更好的血浆稳定性和均匀的药物载体-抗体比分布。
所有这些改进都提高了第二代ADC的临床疗效和安全性。然而，仍然存在一些未满足的需求，例如由于脱靶毒性导致的治疗窗口不足，以及在高药物载体-抗体比ADC中的聚集或快速清除。当药物载体-抗体比超过6时，ADC显示出高疏水性，并且由于体内清除速度更快而降低ADC的效力。在这种情况下，需要通过位点特异性连接来优化药物载体-抗体比，并不断改进抗体、连接器和有效负荷。
➤ 第三代ADC，例如polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、fam-trastuzumab deruxtecan和其他已获批准的ADC，具有以下特点：
1）具有均一的药物载体-抗体比（DAR），具有一致的DAR的ADC显示出更少的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。
2）使用完全人源化抗体而不是嵌合抗体来降低免疫原性。
此外，正在开发使用抗原结合片段（Fab）代替许多候选ADC中的完整抗体，因为Fab在体循环中更稳定，可能更容易被癌细胞内化。此外，还开发了更有效的药物载体，如PBD、微管溶素和具有新机制的免疫调节剂。尽管第三代ADC中的连接器类型没有更新，但已经开发了一些新实体用于结合各种药物载体。为了避免对免疫系统的干扰，提高在血液循环中的稳定性，第三代ADC使用了更多的亲水性连接器组合，例如PEG化。亲水性连接器还可用于平衡某些细胞毒性药物载体（如PBD）的高疏水性，因为具有疏水性药物载体的ADC通常容易发生聚集。总的来说，第三代ADC具有更低的毒性和更高的抗癌活性，以及更高的稳定性，使患者能够接受更好的抗癌治疗。
小结
目前已成功开发出多种ADC疗法，使数以万计的癌症患者受益。ADC药物的相继获批以及多种ADC优异的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注，这对于这个相对“年轻”但高度复杂的领域来说非常重要。随着这些领域研究人员的不断努力，相信ADC药物将在癌症靶向治疗中展现出更多的惊喜。